Ефект плацебо: як порожня пігулка обманює мозок по-справжньому

Плацебо — це не самонавіювання. Це фізіологія

"Це просто плацебо" зазвичай означає "це просто у вас в голові", тобто несправжнє. Нейровізуалізація каже інше: очікування полегшення запускає ті самі хімічні каскади в мозку, що й реальні ліки, — просто без речовини, яка їх зазвичай запускає.

Найпоказовіший приклад — хвороба Паркінсона. У дослідженні де ла Фуенте-Фернандеса (Science, 2001) хворим давали фізіологічний розчин, кажучи що це протипаркінсонічний препарат, і сканували мозок методом позитронно-емісійної томографії. У пацієнтів, які відчули полегшення симптомів, ПЕТ-сканування зафіксувало реальне вивільнення дофаміну в стріатумі — тій самій ділянці мозку, яку уражає сама хвороба. Мозок не "вдав", що йому легше — він справді виробив нейромедіатор, якого йому бракувало.

Другий класичний доказ — знеболення. У дослідженні Левіна, Гордона і Філдса (Lancet, 1978) пацієнтам після видалення зуба давали плацебо замість знеболювального — частина відчула реальне полегшення болю. Але коли їм додатково вводили налоксон (препарат, що блокує опіоїдні рецептори і застосовується при передозуванні героїном), плацебо-ефект зникав саме в тих, хто відчув полегшення. Це означає, що мозок в момент очікування сам виробляє ендогенні опіоїди — власний, внутрішній морфін. Блокуєте рецептори — блокуєте ефект, незалежно від того, звідки взялась речовина.

У ефекту плацебо є навіть генетика

Найдивніше відкриття останнього десятиліття — те, що схильність до плацебо-ефекту частково успадкована. У дослідженні Голл та колег (PLoS One, 2012) пацієнтів із синдромом подразненого кишківника поділили за варіантом гена COMT (катехол-О-метилтрансферази) — ферменту, який розщеплює дофамін у мозку. Носії варіанту "met/met" (повільніший розпад дофаміну, отже вищий його рівень при стресі й очікуванні) відповідали на плацебо-лікування значно сильніше за носіїв інших варіантів того самого гена.

Це поклало початок цілому напрямку досліджень під назвою "плацебом" (placebome) — за аналогією з геномом: пошук генетичних маркерів, які визначають, наскільки сильно конкретна людина реагує на очікування як таке. Іншими словами: частина того, що виглядає як "індивідуальна чутливість до ліків" в анекдотах на кшталт "мені завжди все допомагає" чи "на мене ніщо не діє", може мати цілком конкретну біологічну причину — і вона не про саму речовину.

Дивні деталі, які реально впливають на силу ефекту

Плацебо-ефект — не однорідна константа. Десятки досліджень показали, що на нього впливають речі, які не мають жодного стосунку до фармакології:

• Ціна. У дослідженні Вейбер, Шив, Кармон і Аріелі (JAMA, 2008) учасники отримували ідентичне знеболювальне плацебо, але одним казали що воно коштує $2.50 за таблетку, іншим — $0.10. "Дорожче" плацебо знімало біль у більшої частки учасників — просто тому що вища ціна означала для мозку "сильніше". Автори отримали за це Ig Nobel Prize з медицини
• Колір і кількість. Дослідження Блеквелла, Блумфілда і Банчера (Lancet, 1972) на студентах-медиках показало: капсули синього кольору частіше сприймались як заспокійливе, рожевого — як стимулятор, а дві капсули викликали помітніший ефект, ніж одна — попри те, що всередині всіх капсул була та сама інертна речовина
• Шлях введення. Ін'єкція плацебо систематично діє сильніше за таблетку плацебо. Мозок оцінює "інтенсивність втручання" і відповідає пропорційно
• Хірургія. Дослідження Мозлі (NEJM, 2002) порівняло реальну артроскопічну операцію на коліні при остеоартриті з "фіктивною" — пацієнту робили розрізи на шкірі, але жодних маніпуляцій з суглобом не проводили. Через два роки результати не відрізнялись: імітація операції знімала біль так само добре, як і сама операція. Те саме в 2009 році показали одразу два незалежних дослідження вертебропластики — ін'єкції "цементу" в зламаний хребець (Kallmes та Buchbinder, обидва NEJM) — фіктивна процедура з голкою без введення цементу знімала біль так само, як справжня

Плацебо-ефект зростає з десятиліттями — і це проблема для фармкомпаній

Ще один контрінтуїтивний факт: у клінічних дослідженнях антидепресантів група плацебо реагує дедалі сильніше з кожним десятиліттям. Аналіз Волша та колег (JAMA, 2002) показав, що частка пацієнтів, яким "допомогла" таблетка-пустушка в дослідженнях великого депресивного розладу, статистично зростала з 1980-х по 2000-ті. Це не означає що депресія стала легшою — швидше, зросли очікування пацієнтів (реклама препаратів, обізнаність про лікування) і сама культура клінічних випробувань.

Наслідок практичний: фармкомпаніям стає складніше показати, що новий антидепресант справді кращий за пустушку — не тому що препарати гірші, а тому що "конкурент" (плацебо) став сильнішим. Це одна з причин, чому частина нових психіатричних препаратів провалює реєстраційні дослідження, хоча раніше подібні молекули проходили без проблем.

Плацебо і ноцебо — один механізм, два напрямки

Плацебо працює, навіть коли ви знаєте, що це плацебо

Найконтраінтуїтивніший результат останніх двадцяти років досліджень плацебо — те, що ефект не зникає, коли зникає обман. У дослідженні Каптчука (PLoS One, 2010) пацієнтам із синдромом подразненого кишківника відкрито казали: "це таблетки-пустушки, зроблені з інертної речовини, як цукрові пігулки, без активного медикаменту всередині — але вони можуть викликати значне полегшення завдяки процесам самозцілення розуму й тіла". Пацієнти забирали пляшечку з написом "плацебо" на етикетці — і все одно відчували статистично значуще полегшення симптомів порівняно з групою, яка взагалі нічого не приймала.

Ще раніше той самий Каптчук з колегами (BMJ, 2008) розклав цей ефект на складові в іншому дослідженні тих самих пацієнтів з СПК: одна група взагалі не отримувала уваги (лист очікування), друга — "обмежений" контакт із мінімальним ритуалом плацебо-лікування, третя — "посилений" контакт із теплим, уважним спілкуванням із лікарем плюс той самий плацебо-ритуал. Результат був східчастим: чим більше уваги й теплого контакту, тим сильніше полегшення — навіть коли сама "таблетка" була ідентичною пустушкою в усіх групах. Ритуал турботи виявився вимірюваним і дозозалежним, як справжні ліки.

Навіть "батько" досліджень плацебо перебільшив

Найцитованіша робота в історії теми — "The Powerful Placebo" Генрі Бічера (JAMA, 1955), де він підрахував, що в середньому 35% пацієнтів у 15 різних дослідженнях відчули полегшення від пустушки. Саме ця цифра запустила моду на плацебо-контрольовані дослідження в медицині — і досі є найпопулярнішим посиланням на тему.

Але коли Кінле і Кіне (Journal of Clinical Epidemiology, 1997) повторно проаналізували ті самі 15 досліджень, на які спирався Бічер, вони не знайшли переконливих доказів справжнього плацебо-ефекту в жодному з них. Більшість "поліпшень" пояснювались іншими речами: природним перебігом хвороби (частина станів минає сама), регресією до середнього (людина звертається по допомогу саме в момент найгіршого самопочуття — далі майже завжди трохи легшає незалежно від лікування) і суб'єктивними очікуваннями дослідників.

Це не спростовує ефект плацебо — вище в цій статті наведені дослідження з об'єктивними біологічними маркерами (дофамін на ПЕТ-скані, блокування налоксоном), які показують, що механізм реальний. Але це важливе нагадування: не кожне "полегшало після прийому" — це плацебо в строгому сенсі. Іноді це просто те, що організм і так одужав би сам.

Де в українській аптеці цей ефект працює найгучніше

Ми перевірили десятки препаратів, які продаються в Україні без рецепта, через PubMed і Cochrane Library. Для перелічених нижче якісних клінічних досліджень ефективності не знайдено — а полегшення, яке відчувають мільйони людей після прийому, наукою найпереконливіше пояснюється саме механізмом вище: очікуванням, ритуалом, увагою — а не діючою речовиною.

• АктовегінTRICK (без доказів)
• КорвалолTRICK (без доказів)
• КагоцелTRICK (без доказів)
• ЗеленкаTRICK (без доказів)
• НовірінTRICK (слабкі докази)
• Ергоферон і АнаферонTRICK (без доказів)
• ГліцинTRICK (слабкі докази)
• МілістанTRICK (слабкі докази)
• ЦеребролізинTRICK (слабкі докази)
• ФенібутTRICK (слабкі докази)

Чому це не виправдовує обман

Реальність плацебо-ефекту — не привід дозволити будь-якому виробнику продавати порожню формулу за ціну ліків. Тут є принципова різниця між двома речами: чесним ритуалом турботи і продажем конкретного товару під виглядом фармакологічно активного засобу.

Ставки цього питання не абстрактні. Метааналіз Кірша та колег (PLoS Medicine, 2008), який використав повний масив даних, поданих виробниками антидепресантів до американського регулятора FDA (включно з неопублікованими негативними дослідженнями), показав: різниця між антидепресантом і плацебо клінічно значуща лише при дуже тяжкій депресії. При легкій і помірній — переважна частина відчутного ефекту статистично не відрізнялась від плацебо. Це не означає "антидепресанти не працюють" — це означає, що межа між "реальним лікуванням" і "плацебо-ефектом, підсиленим фармацевтичною упаковкою" набагато тонша, ніж здається зі спожитого маркетингу.

Ритуал турботи — час, який лікар приділяє пацієнту, регулярність спостереження, відчуття що тебе почули — можна дати чесно, безкоштовно і без жодного обману (дослідження Каптчука з BMJ вище це прямо підтверджує). Продаж препарату без доказів ефективності за роздрібну ціну — це вже не турбота, а монетизація довіри пацієнта до слова "ліки" на упаковці.

І головний практичний ризик не в тому, що людині "здається, що легше" від застуди чи втоми. Ризик — коли препарат, ефект якого пояснюється саме очікуванням, замінює або відтерміновує лікування з доведеною ефективністю при станах, де час має значення: інфекції, які потребують антибіотика, серцева недостатність, онкологія. Плацебо-ефект чудово знімає суб'єктивний дискомфорт. Він не зменшує пухлину і не вбиває бактерію.

Джерела

Усі дослідження нижче — перевірені первинні джерела з PubMed, бази даних Національної медичної бібліотеки США. Натисни на будь-яке, щоб прочитати оригінал.

1. de la Fuente-Fernández R. et al. Expectation and dopamine release: mechanism of the placebo effect in Parkinson's disease. Science, 2001.
2. Levine J.D., Gordon N.C., Fields H.L. The mechanism of placebo analgesia. Lancet, 1978.
3. Hall K.T. et al. Catechol-O-methyltransferase val158met polymorphism predicts placebo effect in irritable bowel syndrome. PLoS One, 2012.
4. Waber R.L., Shiv B., Carmon Z., Ariely D. Commercial features of placebo and therapeutic efficacy. JAMA, 2008.
5. Blackwell B., Bloomfield S.S., Buncher C.R. Demonstration to medical students of placebo responses and non-drug factors. Lancet, 1972.
6. Moseley J.B. et al. A controlled trial of arthroscopic surgery for osteoarthritis of the knee. New England Journal of Medicine, 2002.
7. Kallmes D.F. et al. A randomized trial of vertebroplasty for osteoporotic spinal fractures. New England Journal of Medicine, 2009.
8. Buchbinder R. et al. A randomized trial of vertebroplasty for painful osteoporotic vertebral fractures. New England Journal of Medicine, 2009.
9. Walsh B.T. et al. Placebo response in studies of major depression: variable, substantial, and growing. JAMA, 2002.
10. Wood F.A. et al. N-of-1 Trial of a Statin, Placebo, or No Treatment to Assess Side Effects (SAMSON). New England Journal of Medicine, 2020.
11. Kaptchuk T.J. et al. Placebos without deception: a randomized controlled trial in irritable bowel syndrome. PLoS One, 2010.
12. Kaptchuk T.J. et al. Components of placebo effect: randomised controlled trial in patients with irritable bowel syndrome. BMJ, 2008.
13. Beecher H.K. The Powerful Placebo. JAMA, 1955.
14. Kienle G.S., Kiene H. The powerful placebo effect: fact or fiction? Journal of Clinical Epidemiology, 1997.
15. Kirsch I. et al. Initial severity and antidepressant benefits: a meta-analysis of data submitted to the Food and Drug Administration. PLoS Medicine, 2008.

Наш висновок

Ефект плацебо — один із найбільш підтверджених феноменів у медицині, а не "відмазка" для нез'ясованих результатів. Це не привід соромити людей, яким "допомогло" щось зі списку вище — суб'єктивне полегшення, яке вони відчули, цілком реальне на рівні мозку. Питання завжди інше: чи є в препараті щось окрім цього ефекту, і чи виправдовує це ціну, яку за нього платять — особливо коли йдеться про стан, де зволікання з реальним лікуванням коштує дорого. Найчесніший висновок з досліджень відкритого плацебо — сила тут не в обмані, а в ритуалі уваги й турботи, і цей ритуал можна отримати чесно. Наступного разу, коли препарат "точно допомагає", варте конкретне питання лікарю: чи є рандомізовані дослідження, де цей препарат порівняли саме з плацебо — і чим він у них відрізнявся.